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1.重点来了，既然医药流通行业最为低估，是否表示未来最有投资价值呢？最初集中在将氮原子加入到神秘的口袋环中。用氮原子(见化合物34和35)取代异丙基或甲基取代基附近的碳原子显著提高了水的溶解性，而不会明显改变kras的活性。然而，这种替代也大大降低了mdck的渗透性，提供了没有可测量的口服生物利用度的分子(balb/c小鼠)。虽然双氮取代(36)同样进一步提高了水的溶解性，但所得到的嘧啶类似物同样具有低渗透性，并且没有可测量的口服生物利用度。接下来研究了降低喹唑啉酮c6取代基的亲脂性是否可以在保持细胞活性的同时提高水的溶解性。虽然用氟取代基(r)-24的c6氯取代基(化合物37)导致细胞分析中的活性略有下降(例如，p-erkic50=90nm)，但这一改变也导致水溶解度略有增加(~3倍)，并且对膜的通透性没有不利影响。但(r)-37没有显示出任何可测量的口服生物利用度(%f<0.5)。然而，将c6氟取代与隐蔽口袋芳烃环(化合物38-40)中的氮掺入相结合，克服了之前类似物一贯的低生物利用度。虽然氮原子的加入再次导致所有三种化合物的mdck渗透率显著降低，但这一特性的结合显著提高了水的溶解度(在所有生物悬浮介质中均大于423μm)。从这些研究中，(r)-38成为突出的分子，在细胞分析中表现出良好的活性(p-erkic50=68nm)，中等渗透性(pab=6μcm/s)，以及出色的口服生物利用度(晶态为22-40%)，如上图9所示[4]。

2.医疗器械ipo数量变少表现却更亮眼2019上半年度，医疗器械的ipo貌似有点“冷清”，相比去年29家公司上市，今年仅有8家公司上市。数据来源：evaluatemedtech绿叶制药高剂量利斯的明透皮贴剂在德国获批上市绿叶制药集团宣布，德国药品和医疗器械管理局(germanfederalinstitutefordrugsandmedical

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